[이데일리 이순용 의학전문기자] 경북대병원 내분비대사내과 박근규 교수와 칠곡경북대병원 내분비대사내과 최연경 교수 연구팀(제1저자 김예진 박사)은 대구경북첨단의료복합단지 신약개발센터 및 큐어버스와의 공동연구를 통해 대사이상 관련 지방간염(MASH)의 핵심 병인으로서 콜레스테롤에 의한 페롭토시스(ferroptosis)와 페록시솜 증식체 활성화 수용체 델타(PPARδ) 하향 조절의 역할을 규명하고, 신규 선택적 페록시솜 증식체 활성화 수용체 델타(PPARδ) 작용제인 ‘DN203316’이 페롭토시스를 억제하고 간 섬유화를 감소시키는 치료 효과를 입증했다.

대사이상 관련 지방간염은 전 세계적으로 만성 간질환과 간 관련 사망의 주요 원인으로 부상하고 있다. 식이 콜레스테롤은 지방간염의 발생과 진행을 유발하는 중요한 인자로 알려져 있으나, 이것이 간세포의 페롭토시스와 간 섬유화로 이어지는 구체적인 분자 기전은 충분히 밝혀지지 않았다. 페롭토시스는 철 의존성 지질과산화에 의해 유도되는 조절 세포사로, 최근 지방간염에서 간세포 손상과 섬유화 진행을 매개하는 주요 병리 기전으로 주목받고 있다.

연구팀은 지방간염 환자의 간 조직 및 콜레스테롤 식이 마우스 모델에서 현저한 지질 과산화와 함께 핵수용체인 페록시솜 증식체 활성화 수용체의 선택적 하향 조절이 나타남을 확인했다. 또한 콜레스테롤에 의한 페록시솜 증식체 활성화 수용체 델타 억제는 간세포의 항산화 기능을 떨어뜨려 페롭토시스를 유발했다.

또한, 페롭토시스가 발생한 간세포에서 미토콘드리아 DNA(mtDNA)를 포함한 이중가닥 DNA(dsDNA)가 다량 함유된 엑소좀이 분비되고, 간성상세포로 전달되어 STING-TBK1-IRF3 신호 경로를 활성화함으로써 간 섬유화를 유도함을 규명했다. 이를 바탕으로 공동연구팀이 개발한 신규 선택적 PPARδ 작용제 ‘DN203316’을 투여한 결과, 간세포의 페롭토시스가 억제되고 엑소좀 내 dsDNA 분비가 감소하면서 간 섬유화가 현저히 완화되는 치료 효과를 입증했다.

박근규 교수는 “이번 연구는 MASH 병태생리에서 콜레스테롤 유도 페롭토시스가 엑소좀 매개 섬유화 신호의 상위 유발자임을 규명한 점에서 의의가 있다”며, “DN203316은 현재 치료 옵션이 제한된 MASH 치료를 위한 기전에 근거한 신약 후보 물질로서 임상 개발 가능성을 제시한다”고 밝혔다.

이번 연구 성과는 과학기술정보통신부와 교육부에서 추진하는 중견연구자지원사업, 선도연구센터 지원사업, 글로컬 연구개발 지원사업의 지원으로 수행됐으며, 연구 결과는 국제 저명 학술지인 ‘Experimental & Molecular Medicine’에 최근 게재됐다.